醫學大事件！基因編輯首次進入心血管治療領域，治愈的終極答案來了嗎？

每經記者 文巧    每經編輯 王月龍 譚玉涵 蓋源源    

多年來，心血管疾病一直是籠罩在不同年齡層的陰云，也是全球人口死亡的首要原因之一。

近日，美國生物技術公司Verve Therapeutics（VERV，股價24.2美元，市值11.78億美元） 首度使用基因編輯療法治療心血管疾病，業界普遍認為這可能就是治愈該疾病的最終答案。

圖片來源：攝圖網_305916662

美東時間7月12日，Verve Therapeutics宣布，在一項針對家族性高膽固醇血癥（一種遺傳性心血管疾病）的臨床試驗中，第一位患者已經注射了該公司開創的單療程基因編輯藥物VERVE-101。目前，該試驗處于初始階段，預計結果將于2023年發布。

據悉， 該藥物可以永久刪除患者肝臟中的PCSK9基因，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），而后者正是與心臟病相關的重大風險因素之一。

Verve Therapeutics首席科學和醫學官安德魯?貝林格表示，VERVE-101有希望盡可能長時間地降低LDL-C來改變心血管疾病的治療方式，最終目標是為全球數百萬患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者帶來一個新的選擇。

上述消息公布后，Verve Therapeutics股價連漲兩日，在周二周三的漲幅分別達到8.4%和13.38%。

一次治療 終生治愈？

據《自然》雜志報道，VERVE-101是Verve Therapeutics與領先的堿基編輯公司Beam Therapeutics（BEAM，股價56.12美元，市值39.43億美元）合作開發的以肝臟中PCSK9基因為靶向的堿基編輯器。 科學家將該堿基編輯器的治療過程模擬成疫苗注射，將基因編輯攻擊包裹在納米粒子（LNP）中，將其載入細胞。

這一試驗于7月12日在新西蘭開始，計劃招募約40名患者，并將于明年公布中期數據。Verve Therapeutics預計在今年晚些時候向FDA提交一份研究性新藥（IND）申請。

據報道， 在臨床前的猴子試驗中，單次靜脈輸注VERVE-101幾乎完全抑制了猴子肝臟中的 PCSK9，并將血清LDL膽固醇水平降低了60%。 Verve Therapeutics的CEO塞卡?凱瑟瑞桑透露，這一效果在猴子身上可以持續600天。

Verve Therapeutics的聯合創始人兼首席執行官 Sekar Kathiresan 博士在發布的一份聲明中表示，“臨床前數據表明，VERVE-101有潛力為家族性高膽固醇血癥患者提供一個重要的治療選擇。 傳統療法是慢性護理，需要長期干預，而使用VERVE-101，一生只需一次治療。 ”

與CRISPR/Cas9基因編輯技術有何區別？

一直以來，精準、高效地對基因組進行修飾是生命科學領域研究的重要目標， CRISPR/Cas9技術成為實現該目標的最強工具，這一技術獲得了2020年諾貝爾化學獎。

資料顯示，傳統的CRISPR/Cas9技術通過在靶點處產生DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而誘發細胞內的同源重組和非同源末端連接修復途徑，進而實現對基因組DNA的定點敲除、替換、插入等修飾。不過，DSB引發的DNA修復很難實現高效穩定的單堿基突變。

單堿基替換的技術應運而生。 2016年，哈佛大學著名的David Liu實驗室利用Cas9融合蛋白開發出單堿基編輯器，能夠大大提高堿基編輯的效率。有人評價說， 如果說CRISPR是基因編輯的皇冠，那么堿基編輯器就是皇冠上的明珠。

據《自然》雜志，堿基編輯器將CRISPR/Cas9的精確性與脫氨酶相結合從而修改基因組。相比之下， 堿基編輯器具有更復雜并且可能更安全的能力。 CRISPR/Cas9的致命弱點在于，雙鏈斷裂損傷（DSB）可能會引起基因毒性。

凱瑟瑞桑表示，安全是Verve Therapeutics選擇堿基編輯的最大因素。“我們希望最終將堿基編輯應用于影響數百萬患者的常見疾病，因此每一寸安全優勢對我們來說都很重要。”

部分科學家認為，如果這個方法有效而且安全，這可能就是徹底治愈某些心血管疾病的答案。 公開資料顯示，心血管病是全球人口死亡的首要原因之一。2019年全球心血管病現患人數5.23億，因心血管病死亡人數達1860萬。

斯克里普斯研究中心的心臟病專家和研究員埃里克?托波爾說：“在臨床上正在進行的所有不同的基因組編輯中，這一項研究可能會產生最深遠的影響，很多人能從中受益。”

如果實驗成功，它可能預示著使用基因編輯來治療其他常見疾病將會成為現實。 “使用這些基因編輯工具的方式幾乎是無限的，”Beam Therapeutics的CEO約翰?埃文斯這樣說道。

對患者意味著什么風險還很難說

據報道，目前海外市場上為數不多的基因療法的價格都高達幾十萬美元甚至幾百萬美元。 但利用堿基編輯器的治療方案會便宜得多。

主要原因在于，堿基編輯器在工作時不依賴DNA雙鏈斷裂的產生，也不需要供體DNA的參與，而其他基因療法都需要使用專門準備的病毒來攜帶基因。并且，輸送堿基編輯器的納米粒子是通過化學工藝制成的，大規模生產的可能性更高。

賓夕法尼亞大學的基因編輯專家基蘭?穆蘇努魯表示，“新冠疫情讓大眾對疫苗的緊急需求創造了龐大的制造力，制造業的快速發展可以用于基因治療。”

基于堿基編輯器的優點，越來越多的注意力開始轉向這種基因編輯工具，堿基編輯器賽道正在不斷擴大， 除了心血管疾病，堿基編輯器也正被醫藥公司用于治療鐮狀細胞性貧血癥、β-地中海貧血等試驗中。

不過，《自然》雜志指出，雖然這顯示了堿基編輯器的巨大潛力，但也暴露出一個存在的問題——如何運送到人體內。 與其他基因組編輯方法一樣，以肝臟為靶向的體外注射方式占據了主導地位。“運送問題仍然是一項重大挑戰，” 埃文斯表示。

Beam Therapeutics一直在篩選各種LNP配方，以提高各種細胞類型的吸收。該公司也正與輝瑞公司合作，讓堿基編輯器進入中樞神經系統和肌肉。

除此之外， 與其他的基因療法一樣，堿基編輯也可能存在免疫原性風險。 研究β血紅蛋白病基因治療和基因組編輯的科學家安娜麗塔?米喬表示，畢竟這是一種人體從未見過的珠蛋白（globin）。

本次臨床試驗面臨的另外一個關鍵性的可能性風險是脫靶效應。藥物與疾病治療無關的靶點產生作用即脫靶效應。更令人擔憂的是，與 CRISPR/Cas9技術相比， 堿基編輯器可能會導致更多的隨機脫靶效應。

“如果沒有向導RNA，CRISPR/Cas9核酸酶本身不會去接觸DNA。但是堿基編輯器無論有沒有引導RNA都可以在DNA上發揮作用，”米喬解釋道。

“而這對于患者到底意味著什么風險，還很難說，” 加州大學伯克利分校研究基因治療和基因組編輯的教授大衛?謝弗表示。

記者|文巧

編輯|王月龍 譚玉涵?蓋源源

校對|段煉

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